同様の記述が「やさしいバイオテクノロジー」(サイエンス・アイ新書)に書いてあります。

見やすいイラスト入りでわかりやすいです。参考にしてください。

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 2−5.遺伝子の基礎知識

 

○ヒトインスリン遺伝子の構造 翻訳後修飾の例

 

ヒトインスリンの遺伝子を例にして、翻訳後の修飾を解説する。

 

 ヒトインスリンの遺伝子を例にして、翻訳後の修飾を解説します。

次項にヒトインスリン遺伝子のすべての塩基配列とアミノ酸配列を示しました。

ヒトインスリン遺伝子は分断されており、3つのエキソンとふたつのイントロンからなっています。

 

 まず、エキソンとイントロンすべてを含む1本鎖のmRNA前駆体が転写さて合成されます。

その後、イントロンの部分が切りとられて除かれ、エキソン部分のみになり、5’側にキャップ、3’側にポリAが付加されます。

この一連の反応をスプライシングといいます。

スプライシングにより合成された成熟型mRNAよりアミノ酸残基110個のタンパク質がまず合成され、熱力学的に安定な構造に折りたたまれます。

 

 アミノ酸残基のうち、システインはその側鎖にSH基を持っています。近くにもうひとつのシステイン残基があると、両者が酸化的に結合し、S-S結合(ジスルフィド結合)ができます。

システイン残基ふたつから新たに生じたアミノ酸をシスチンといいます。

タンパク質が二次構造をとるときは、疎水性相互作用や水素結合など、弱い結合が生じますが、このS-S結合は共有結合です。

ヒトインスリンの場合、31残基目のシステインと96残基目のシステインからシスチンができます。

同様に、43残基目と109残基目、95残基目と100残基目のシステインからもシスチンが生じます。

さらに、24残基目のアラニンと25残基目のフェニールアラニン間のペプチド結合が切断され、1-24残基までのシグナルペプチドの部分がはずれて分解されます。

インスリンはこのシグナルペプチドを持つことから、細胞外に分泌されます。

その後、54残基目のスレオニンと55残基目のアルギニン、89残基目のアルギニンと90残基目のグリシン間のペプチド結合が切断され、結果的に3本のペプチドになります。

そのうち1本目と3本目はS-S結合でつながっています。

2本目のペプチドははずれて分解されます。

3本目の21残基分のペプチドをインスリンA鎖、1本目の30残基分のペプチドをインスリンB鎖といいます。

このS-S結合でつながったA鎖とB鎖の複合体が実際にインスリンとして機能します。

インスリンの翻訳後修飾はポリペプチド鎖の切断のみです。

翻訳後修飾としては比較的単純な部類にはいります。

一般に、翻訳されたポリペプチドがそのままタンパク質として機能するわけではなく、種々の翻訳後修飾を受けながらしかるべき場所に輸送され、機能します。

 

 インスリンは分泌型のタンパク質です。

リボソーム上で合成された後、細胞外へ分泌されるためには小胞体の中に入り、そこからゴルジ体を通過程で修飾を受け、さらにゴルジ体と細胞膜の共同作業によるエキソサイトーシスによって細胞外に分泌されます。

その初期過程で、合成途中のポリペプチド鎖が小胞体内に入るとき、N末端側にあるシグナルペプチドが重要になります。

この部分は疎水性アミノ酸が多く、インスリンの場合ロイシンがかなり多く、疎水性の強いドメインです。

この疎水性が強い性質により、合成途中のポリペプチド鎖が小胞体膜を通過することができます。

その後、親水性の分泌型タンパク質であるインスリンにとってこの疎水性領域は不要なため、切断され切り離されます。

 

 このように翻訳後修飾されて細胞外に分泌されたインスリンが実際にそのホルモンとしての役割を果たします。

 

 

 

○ヒト インスリン遺伝子(HUMINS01

 

 

図.インスリン遺伝子の転写と翻訳

 

 Exon 1          2186..2227        Intron 1        2228..2406

  Exon 2          2407..2610        Intron 2        2611..3396

  Exon 3          3397..3615

  翻訳領域        2424..2610 + 3397..3542

  シグナルペプチド    2424..2495

  成熟型ペプチド  2496..2585 + 2586..2610 + 3397..3476 + 3477..3539

 

 

アミノ酸配列

  1 MALWMRLLPL LALLALWGPD PAAA          (シグナルペプチド)

     25 FVNQHLCGSH LVEALYLVCG ERGFFYTPKT        (B chain)

     55 RREAEDLQVG QVELGGGPGA GSLQPLALEG SLQKR

     90 GIVEQCCTSI CSLYQLENYC N                 (A chain)

          ジスルフィド結合 (S-S結合、システイン残基間) 3ヶ所

          A(6)-A(11)   A(7)-B(7)   A(20)-B(19)

 

     2041 agggaaatgg tccggaaatt gcagcctcag cccccagcca tctgccgacc cccccacccc

     2101 gccctaatgg gccaggcggc aggggttgac aggtagggga gatgggctct gagactataa

     2161 agccagcggg ggcccagcag ccctcAGCCC TCCAGGACAG GCTGCATCAG AAGAGGCCAT  (Exon 1   2186..2227)

     2221 CAAGCAGgtc tgttccaagg gcctttgcgt caggtgggct cagggttcca gggtggctgg  (Intron 1 2228..2406)

     2281 accccaggcc ccagctctgc agcagggagg acgtggctgg gctcgtgaag catgtggggg

     2341 tgagcccagg ggccccaagg cagggcacct ggccttcagc ctgcctcagc cctgcctgtc

     2401 tcccagATCA CTGTCCTTCT GCCATGGCCC TGTGGATGCG CCTCCTGCCC CTGCTGGCGC  (Exon 2   2407..2610)

                                   M  A  L   W  M  R   L  L  P   L  L  A  L  (Code 1   2424..2610)

     2461 TGCTGGCCCT CTGGGGACCT GACCCAGCCG CAGCCTTTGT GAACCAACAC CTGTGCGGCT

            L  A  L   W  G  P   D  P  A  A   A  F  V   N  Q  H   L  C  G  S  (B chain  2496..2585)

     2521 CACACCTGGT GGAAGCTCTC TACCTAGTGT GCGGGGAACG AGGCTTCTTC TACACACCCA

            H  L  V   E  A  L   Y  L  V  C   G  E  R   G  F  F   Y  T  P  K

     2581 AGACCCGCCG GGAGGCAGAG GACCTGCAGG gtgagccaac cgcccattgc tgcccctggc  (Intron 2 2611..3396)

            T  R  R   E  A  E   D  L  Q  V

     2641 cgcccccagc caccccctgc tcctggcgct cccacccagc atgggcagaa gggggcagga

     2701 ggctgccacc cagcaggggg tcaggtgcac ttttttaaaa agaagttctc ttggtcacgt

     2761 cctaaaagtg accagctccc tgtggcccag tcagaatctc agcctgagga cggtgttggc

     2821 ttcggcagcc ccgagataca tcagagggtg ggcacgctcc tccctccact cgcccctcaa

     2881 acaaatgccc cgcagcccat ttctccaccc tcatttgatg accgcagatt caagtgtttt

     2941 gttaagtaaa gtcctgggtg acctggggtc acagggtgcc ccacgctgcc tgcctctggg

     3001 cgaacacccc atcacgcccg gaggagggcg tggctgcctg cctgagtggg ccagacccct

     3061 gtcgccagcc tcacggcagc tccatagtca ggagatgggg aagatgctgg ggacaggccc

     3121 tggggagaag tactgggatc acctgttcag gctcccactg tgacgctgcc ccggggcggg

     3181 ggaaggaggt gggacatgtg ggcgttgggg cctgtaggtc cacacccagt gtgggtgacc

     3241 ctccctctaa cctgggtcca gcccggctgg agatgggtgg gagtgcgacc tagggctggc

     3301 gggcaggcgg gcactgtgtc tccctgactg tgtcctcctg tgtccctctg cctcgccgct

     3361 gttccggaac ctgctctgcg cggcacgtcc tggcagTGGG GCAGGTGGAG CTGGGCGGGG  (Exon 3   3397..3615)

                                                   G   Q  V  E   L  G  G  G  (Code 2   3397..3542)

     3421 GCCCTGGTGC AGGCAGCCTG CAGCCCTTGG CCCTGGAGGG GTCCCTGCAG AAGCGTGGCA

            P  G  A   G  S  L   Q  P  L  A   L  E  G   S  L  Q   K  R  G  I  (A chain  3477..3539)

     3481 TTGTGGAACA ATGCTGTACC AGCATCTGCT CCCTCTACCA GCTGGAGAAC TACTGCAACT

            V  E  Q   C  C  T   S  I  C  S   L  Y  Q   L  E  N   Y  C  N  *

     3541 AGACGCAGCC TGCAGGCAGC CCCACACCCG CCGCCTCCTG CACCGAGAGA GATGGAATAA

 

     3601 AGCCCTTGAA CCAGCcctgc tgtgccgtct gtgtgtcttg ggggccctgg gccaagcccc

     3661 acttcccggc actgttgtga gcccctccca gctctctcca cgctctctgg gtgcccacag

     3721 gtgccaacgc cggccaggcc cagcatgcag tggctctccc caaagcggcc atgcctgttg

     3781 gctgcctgct gcccccaccc tgtggctcag ggtccagtat gggagcttcg ggggtctctg

     3841 aggggccagg gatggtgggg ccactgagaa gtgacttctt gttcagtagc tctggactct

     3901 tggagtcccc agagaccttg ttcaggaaag ggaatgagaa cattccagca attttccccc

     3961 cacctagccc tcccaggttc tatttttaga gttatttctg atggagtccc tgtggaggga

     4021 ggaggctggg ctgagggagg gggt

 

 

 

○βグロビン遺伝子の構造 鎌状赤血球症の発症メカニズム

 

 βグロビンの遺伝子を例にして、アミノ酸置換と病気や多様性について解説します。

 

 アフリカの特定の地域に「鎌状赤血球症」と呼ばれる病気があります。

この病気に関与している遺伝子は「βグロビン」です。

この遺伝子もイントロンによって分断されており、147個のアミノ酸からなるβグロビンタンパク質をコードしています。

 

 鎌状赤血球症の患者のβグロビンタンパク質のアミノ酸配列を解析すると、病気でない人のβグロビンの7残基目のアミノ酸がグルタミン酸なのに対し、鎌状赤血球症の場合はバリンであることがわかりました。

さらにβグロビン遺伝子を解析すると、アミノ酸置換のあった部位のコドンは正常のヒトはGAGなのに対して、鎌状赤血球症ではGTGなことがわかりました。

つまりこのコドンの2塩基目のアデニンAがチミンTに置換する「1塩基置換」です。

それ以外の塩基配列は両者の間で全く同じでした。(グルタミン酸のような極性の酸性アミノ酸が、バリンという疎水性の強いアミノ酸に置換したことより)、βグロビンの構造は変化し、その機能も大幅に失われることになり、赤血球の構造にまで変化を与えることになりました。

 

 このように、たった1塩基の置換で、1アミノ酸の置換がおこり、たったひとつのタンパク質の構造が変化し、酸素を結合していない赤血球という巨大な構造物のかたちが大きく変化し(鎌状)、赤血球の酸素運搬能力が大幅に低下し、さらには全身の重度の貧血症という症状にまで表れることになりました。

 

 

 

ヒト βグロビン遺伝子(HUMHBB

 

   イントロンとエキソンの区別は記さず、翻訳領域と翻訳されない領域(イントロンを含む)の

   区分のみ記した。

     翻訳領域  62187..62278 + 62409..62631 + 63482..63610

         (アミノ酸配列) MVHLTPEEKS AVTALWGKVN VDEVGGEALG RLLVVYPWTQ RFFESFGDLS TPDAVMGNPK

                          VKAHGKKVLG AFSDGLAHLD NLKGTFATLS ELHCDKLHVD PENFRLLGNV LVCVLAHHFG

                          KEFTPPVQAA YQKVVAGVAN ALAHKYH

 

     変異       62206       /note="a in normal hbb; t in sickle cell anemia"

 

    61861 ccaaatatta cgtaaataca cttgcaaagg aggatgtttt tagtagcaat ttgtactgat

    61921 ggtatggggc caagagatat atcttagagg gagggctgag ggtttgaagt ccaactccta

    61981 agccagtgcc agaagagcca aggacaggta cggctgtcat cacttagacc tcaccctgtg

    62041 gagccacacc ctagggttgg ccaatctact cccaggagca gggagggcag gagccagggc

    62101 tgggcataaa agtcagggca gagccatcta ttgcttacat ttgcttctga cacaactgtg

    62161 ttcactagca acctcaaaca gacaccATGG TGCACCTGAC TCCTGAGGAG AAGTCTGCCG  (Code  62187..62278)

                                      M  V   H  L  T   P  E  E   K  S  A  V

    62221 TTACTGCCCT GTGGGGCAAG GTGAACGTGG ATGAAGTTGG TGGTGAGGCC CTGGGCAGgt

            T  A  L   W  G  K   V  N  V  D   E  V  G   G  E  A   L  G  R 

    62281 tggtatcaag gttacaagac aggtttaagg agaccaatag aaactgggca tgtggagaca

    62341 gagaagactc ttgggtttct gataggcact gactctctct gcctattggt ctattttccc

    62401 acccttagGC TGCTGGTGGT CTACCCTTGG ACCCAGAGGT TCTTTGAGTC CTTTGGGGAT  (Code  62409..62631)

                   L   L  V  V   Y  P  W   T  Q  R  F   F  E  S   F  G  D 

    62461 CTGTCCACTC CTGATGCTGT TATGGGCAAC CCTAAGGTGA AGGCTCATGG CAAGAAAGTG

          L  S  T  P   D  A  V   M  G  N   P  K  V  K   A  H  G   K  K  V

    62521 CTCGGTGCCT TTAGTGATGG CCTGGCTCAC CTGGACAACC TCAAGGGCAC CTTTGCCACA

          L  G  A  F   S  D  G   L  A  H   L  D  N  L   K  G  T   F  A  T

    62581 CTGAGTGAGC TGCACTGTGA CAAGCTGCAC GTGGATCCTG AGAACTTCAG Ggtgagtcta

          L  S  E  L   H  C  D   K  L  H   V  D  P  E   N  F  R  

    62641 tgggaccctt gatgttttct ttccccttct tttctatggt taagttcatg tcataggaag

    62701 gggagaagta acagggtaca gtttagaatg ggaaacagac gaatgattgc atcagtgtgg

    62761 aagtctcagg atcgttttag tttcttttat ttgctgttca taacaattgt tttcttttgt

    62821 ttaattcttg ctttcttttt ttttcttctc cgcaattttt actattatac ttaatgcctt

    62881 aacattgtgt ataacaaaag gaaatatctc tgagatacat taagtaactt aaaaaaaaac

    62941 tttacacagt ctgcctagta cattactatt tggaatatat gtgtgcttat ttgcatattc

    63001 ataatctccc tactttattt tcttttattt ttaattgata cataatcatt atacatattt

    63061 atgggttaaa gtgtaatgtt ttaatatgtg tacacatatt gaccaaatca gggtaatttt

    63121 gcatttgtaa ttttaaaaaa tgctttcttc ttttaatata cttttttgtt tatcttattt

    63181 ctaatacttt ccctaatctc tttctttcag ggcaataatg atacaatgta tcatgcctct

    63241 ttgcaccatt ctaaagaata acagtgataa tttctgggtt aaggcaatag caatatttct

    63301 gcatataaat atttctgcat ataaattgta actgatgtaa gaggtttcat attgctaata

    63361 gcagctacaa tccagctacc attctgcttt tattttatgg ttgggataag gctggattat

    63421 tctgagtcca agctaggccc ttttgctaat catgttcata cctcttatct tcctcccaca

    63481 gCTCCTGGGC AACGTGCTGG TCTGTGTGCT GGCCCATCAC TTTGGCAAAG AATTCACCCC  (Code  63482..63610)

           L  L  G   N  V  L  V   C  V  L   A  H  H   F  G  K  E   F  T  P

    63541 ACCAGTGCAG GCTGCCTATC AGAAAGTGGT GGCTGGTGTG GCTAATGCCC TGGCCCACAA

           P  V  Q   A  A  Y  Q   K  V  V   A  G  V   A  N  A  L   A  H  K

    63601 GTATCACTAA gctcgctttc ttgctgtcca atttctatta aaggttcctt tgttccctaa

           Y  H  *

    63661 gtccaactac taaactgggg gatattatga agggccttga gcatctggat tctgcctaat

    63721 aaaaaacatt tattttcatt gcaatgatgt atttaaatta tttctgaata ttttactaaa

    63841 ttgggaaaat acactatatc ttaaactcca tgaaagaagg tgaggctgca aacagctaat

    63901 gcacattggc aacagccctg atgcctatgc cttattcatc cctcagaaaa ggattcaagt

    63961 agaggcttga tttggaggtt aaagttttgc tatgctgtat tttacattac ttattgtttt

 

 

 

○遺伝病のしくみ 劣性遺伝と優生遺伝

 

 常染色体は対になっていることから、どの遺伝子もひとつの細胞でふたつの相同な遺伝子を持ちます。

これを「対立遺伝子」といいます。アリールともいいます。

対立遺伝子のうち1個は母親由来、もう1個は父親由来です。

 

βグロビン遺伝子のうち、正常をA、変異をaで表すと、その対立遺伝子の組合せである「遺伝子型」はAAAaaa3種類になります。

遺伝子型AAは「表現型」として正常であり、遺伝子型aaは表現型として鎌状赤血球症を発症します。

 

 AaA遺伝子からは正常なβグロビンタンパク質をつくり、a遺伝子からは正常とは異なるなβグロビンタンパク質をつくることになるため、両方のタンパク質が混在することになりますが、この場合の表現型は正常です。

この例のように、a遺伝子を持つが発病しない状態を「キャリア」と呼びます。

この鎌状赤血球症の例では遺伝子型Aaの場合、キャリアとなり発病しなかったため、Aaに対して「優性」だといい、a遺伝子は「劣性」遺伝子といいます。

このような発症形態を「劣性遺伝病」といいます。

優性、劣性の区分は優れているとか劣っているとかの意味はまったくなく、単に、表現型として現れるか現れないかの区分です。

このa遺伝子を持ったキャリアはアフリカのある地方に多くいます。

このa遺伝子が淘汰されずに多く残っている原因は、遺伝子型がAaの場合、同じ地域で流行している風土病のマラリアに強いという利点があるためと説明されています。

マラリア予防というメリットがない地域ではa遺伝子は淘汰されています。

対立遺伝子のうちひとつの遺伝子の変異だけで病気に結びつく病気を「優性遺伝病」といいます。

ハンチントン舞踏病などの例があります。

 

A遺伝子とa遺伝子のちがいは後述するDNA鑑定により簡単に判定できます。

両親ともにキャリアどうしからは4分の1の確率でaaの子が産まれます。

したがって、両親ともキャリアの場合、出生前診断により生まれてくる子の遺伝子型を知ることができます。

しかし、有効な治療法がない病気に対して出生前診断をする行為は、中絶以外有効な手段がないことから、優生学とのかねあいで賛否両論があります。

この問題は後期に詳しく考える予定です。

 

 

 

○アルデヒド脱水素酵素遺伝子 お酒の飲める人と飲めない人

 

 人がアルコールを摂取すると、アルコールは人にとって有害なためその分解反応が起こります。

まず、「アルコール脱水素酵素」によりエチルアルコールがアセトアルデヒドになります。

ついで、「アルデヒド脱水素酵素」によりアセトアルデヒドが酢酸に代謝され、排泄されます。

代謝中間体のアセトアルデヒドはアルコールより有害なため、すみやかに分解される必要があります。

 

飲酒により、顔が赤くなったり気分が悪くなったりするのは、このアセトアルデヒドが原因です。

お酒が飲めない人と飲める人のちがいは、このアセトアルデヒドの分解する力に関与しています。

 

 アルデヒド脱水素酵素の遺伝子を調べると、興味深いふたつの遺伝子が見つかりました。

ひとつは次ページに記した塩基配列の遺伝子(イントロンははぶいた)、もうひとつは、その1塩基置換の遺伝子です(この1塩基置換により、C末端近くの酸性のグルタミン酸が塩基性のリジンに変化します)。

このひとつのアミノ酸置換により、アルデヒド脱水素酵素活性は劇的に破壊され、アルデヒドを分解できなくなります。

 

 

 いま、分解活性のある酵素をつくる遺伝子をA、働かないタンパク質をつくる遺伝子をaであらわすと、遺伝子型はAAAaaa3種類になります。

遺伝子型AAの表現型はアルデヒドをよく分解できるため、お酒がかなり飲めます。

遺伝子型aaの表現型はアルデヒドを全く分解できないことから、全くといっていいくらいアルコールが飲めません。

遺伝子型Aaの表現型はその中間で、少しは飲めるが全く飲めないわけではありません。

 

 

 a遺伝子はアジア人に多く、欧米やアフリカ人などはほとんどA遺伝子のみです。

つまり、欧米やアフリカ人のほとんどはAA遺伝子型です。一方アジア人にはAa遺伝子型が40%aa遺伝子型も4%ほどいます。

AA遺伝子型の人はお酒が飲めます。

当然そのためにアルコール依存症やアルコールが原因に疾患になりやすくなります。

アルコール依存症になっている人の遺伝子型はほとんどAA遺伝子型であり、aa遺伝子型の人はアルコール依存症にはなりません。

(朝日新聞、平成16年6月17日付に「アルコール依存症82万人、成人男性の2% 厚労省推計」との調査結果の記事が掲載されました)

 

 一応、A遺伝子が優性、a遺伝子が劣性と呼ばれています。

アルコール類の飲み過ぎにより、飲酒が単なる依存症(中毒)になることだけが弊害なのではなく、飲酒は癌など多くの病気の危険因子にもなっています。

アルコールの過飲による発病を予防できるという点から見るとa遺伝子のメリットはかなり大きいことになります。

 

 遺伝子型がaaの人がお酒を一気飲みすると、場合によっては命を落とします。

このような人に一気飲みを強要するのは殺人未遂と一緒です。

実際には過失傷害罪になります。

不幸にも亡くなれば、もちろん殺人(過失致死罪)です。

くれぐれも飲めない人に飲酒を強要することのないようにしましょう。

脅かして無理に飲ませれば強要罪、飲酒を強要している場にいて止めなければ傷害現場助勢罪、酔いつぶれた仲間を放置すれば保護責任者遺棄罪にもなるといわれています。

 

 遺伝子は親から子へ遺伝します。

成長途中でa遺伝子がA遺伝子に突然変異により変異する可能性は全くといっていいくらいありません。

お酒が強いか弱いかは、遺伝子に書いてあります。

お酒を飲めない人が訓練して飲めるようになるわけではなく、もちろん飲めないのは根性が足りないわけでもありません。

 

 

 

○ヒト アルデヒド脱水素酵素遺伝子(HUMALDH2

 

This isozyme may be located in the mitochondria, but is encoded in the genomic (nuclear) DNA.  Nucleotides 1123-1164 code for part of the protein that is similar to and has been implicated in the abnormality of the 'atypical' Oriental ALDH2 molecule, where a single substitution (position 1156, 'g' to 'a') changes a glutamic acid to a lysine, which results in a drastic reduction of enzyme activity.

 

   1 ctggcggcct tggagaccct ggacaatggc aagccctatg tcatctccta cctggtggat ttggacatgg tcctcaaatg tctccggtat

   1 L  A  A  L   E  T  L   D  N  G   K  P  Y  V   I  S  Y   L  V  D   L  D  M  V   L  K  C   L  R  Y  

 

  91 tatgccggct gggctgataa gtaccacggg aaaaccatcc ccattgacgg agacttcttc agctacacac gccatgaacc tgtgggggtg

  31 Y  A  G  W   A  D  K   Y  H  G   K  T  I  P   I  D  G   D  F  F   S  Y  T  R   H  E  P   V  G  V  

 

 181 tgcgggcaga tcattccgtg gaatttcccg ctcctgatgc aagcatggaa gctgggccca gccttggcaa ctggaaacgt ggttgtgatg

  61 C  G  Q  I   I  P  W   N  F  P   L  L  M  Q   A  W  K   L  G  P   A  L  A  T   G  N  V   V  V  M  

 

 271 aaggtagctg agcagacacc cctcaccgcc ctctatgtgg ccaacctgat caaggaggct ggctttcccc ctggtgtggt caacattgtg

  91 K  V  A  E   Q  T  P   L  T  A   L  Y  V  A   N  L  I   K  E  A   G  F  P  P   G  V  V   N  I  V  

 

 361 cctggatttg gccccacggc tggggccgcc attgcctccc atgaggatgt ggacaaagtg gcattcacag gctccactga gattggccgc

 121 P  G  F  G   P  T  A   G  A  A   I  A  S  H   E  D  V   D  K  V   A  F  T  G   S  T  E   I  G  R  

 

 451 gtaatccagg ttgctgctgg gagcagcaac ctcaagagag tgaccttgga gctggggggg aagagcccca acatcatcat gtcagatgcc

 151 V  I  Q  V   A  A  G   S  S  N   L  K  R  V   T  L  E   L  G  G   K  S  P  N   I  I  M   S  D  A  

 

 541 gatatggatt gggccgtgga acaggcccac ttcgccctgt tcttcaacca gggccagtgc tgctgtgccg gctcccggac cttcgtgcag

 181 D  M  D  W   A  V  E   Q  A  H   F  A  L  F   F  N  Q   G  Q  C   C  C  A  G   S  R  T   F  V  Q  

 

 631 gaggacatct atgatgagtt tgtggtgcgg agcgttgccc gggccaagtc tcgggtggtc gggaacccct ttgatagcaa gaccgagcag

 211 E  D  I  Y   D  E  F   V  V  R   S  V  A  R   A  K  S   R  V  V   G  N  P  F   D  S  K   T  E  Q  

 

 721 gggccgcagg tggatgaaac tcagtttaag aagatcctcg gctacatcaa cacggggaag caagaggggg cgaagctgct gtgtggtggg

 241 G  P  Q  V   D  E  T   Q  F  K   K  I  L  G   Y  I  N   T  G  K   Q  E  G  A   K  L  L   C  G  G  

 

 811 ggcattgctg ctgaccgtgg ttacttcatc cagcccactg tgtttggaga tgtgcaggat ggcatgacca tcgccaagga ggagatcttc

 271 G  I  A  A   D  R  G   Y  F  I   Q  P  T  V   F  G  D   V  Q  D   G  M  T  I   A  K  E   E  I  F  

 

 901 gggccagtga tgcagatcct gaagttcaag accatagagg aggttgttgg gagagccaac aattccacgt acgggctggc cgcagctgtc

 301 G  P  V  M   Q  I  L   K  F  K   T  I  E  E   V  V  G   R  A  N   N  S  T  Y   G  L  A   A  A  V  

 

 991 ttcacaaagg atttggacaa ggccaattac ctgtcccagg ccctccaggc gggcactgtg tgggtcaact gctatgatgt gtttggagcc

 331 F  T  K  D   L  D  K   A  N  Y   L  S  Q  A   L  Q  A   G  T  V   W  V  N  C   Y  D  V   F  G  A  

 

1081 cagtcaccct ttggtggcta caagatgtcg gggagtggcc gggagttggg cgagtacggg ctgcaggcat acactgaagt gaaaactgtc

 361 Q  S  P  F   G  G  Y   K  M  S   G  S  G  R   E  L  G   E  Y  G   L  Q  A  Y   T  E  V   K  T  V  

                                                                                       allele *2 [g->a E->K]

1171 acagtcaaag tgcctcagaa gaactcataa gaatcatgca agcttcctcc ctcagccatt gatggaaagt tcagcaagat cagcaacaaa

 391 T  V  K  V   P  Q  K   N  S  *  

 

1261 accaagaaaa atgatccttg cgtgctgaat atctgaaaag agaaattttt cctacaaaat ctcttgggtc aagaaagttc tagaatttga

1351 attgataaac atggtgggtt ggctgagggt aagagtatat gaggaacctt ttaaacgaca acaatactgc tagctttcag gatgattttt

1441 aaaaaataga ttcaaatgtg ttatcctctc tctgaaacgc ttcctataac tcgagtttat aggggaagaa aaagctattg tttacaatta

1531 tatcaccatt aaggcaactg ctacaccctg ctttgtattc tgggctaaga ttcattaaaa actagctgct ctt

 

 

 

ABO式血液型を決定する遺伝子 多型と個人差 SNPs

 

血液型の違いは単なるヒトの多様性であって、血液型の違いが病気だと思っている人はいないでしょう。

たとえば、A型は正常だが、O型は病気である、などという人はいないはずです。

 

ところが、遺伝子のレベルで見ると、先にみた鎌状赤血球症と血液型の多様性はよく似ており、病気と多様性は厳密には区別できません。

 

ABO式の血液型を決定する対立遺伝子は3種類あります。

仮にA遺伝子、B遺伝子、およびO遺伝子の3種類と名付けておきます。

次節に記した塩基配列は、イントロンを削除しエキソンのみで、A型遺伝子を基準に示してあります。

 

血液型は赤血球表面にある糖タンパク質の糖鎖の末端部分のある単糖の種類とその結合様式によって決まります。

A遺伝子の産物のAタンパク質はN-アセチルガラクトサミン転移酵素で、B遺伝子の産物のBタンパク質はガラクトース転移酵素です。

いすれも酵素の名前についている単糖(N-アセチルガラクトサミン、ガラクトース)を糖タンパク質の糖鎖の末端に結合させる活性を持っています。

 

3種の遺伝子の塩基配列の違いは次のようである。

A遺伝子を基準に考えると、B遺伝子との間でいくつかの塩基置換があり、そのうち4箇所の塩基置換は生成されるタンパク質のアミノ酸置換に関与している。

すなわち、Aタンパク質とBタンパク質は非常によく似ていて、4個のアミノ酸が異なるだけである。

そのアミノ酸置換が酵素の基質特異性に影響を与え、Aタンパク質とBタンパク質で転移できる単糖の種類が異なることになる。

 

A遺伝子とO遺伝子の塩基配列はもっとよく似ていて、なんと1塩基の欠失のみである。

しかし、翻訳領域で1塩基欠失が見られるため、欠失のあったコドン以降の読み枠は1個ずれるため、そこから翻訳されるアミノ酸配列はAタンパク質とは全く異なるものになる。

O遺伝子では、塩基の欠失の見られたところからさらに、30個分のアミノ酸が翻訳されただけで、終止コドンが来るため、そこで翻訳は終わってしまう。

したがって、Aタンパク質と比べて、Oタンパク質は途中からアミノ酸配列が異なり、しかも短い。

このOタンパク質には単糖を転移する酵素活性は全くない。

A型、B型のつぎにC型でなくO型なのは、O型にはゼロの意味が含まれている。

 

ABO式血液型を決定する対立遺伝子の遺伝子型と表現型は次のようである。

表現型A型の遺伝子型はAOAAのいずれかで、おなじくB型はBOBBのいずれかである。

AB型はABのみ、O型はOOのみである。

A遺伝子を持っている細胞では標的タンパク質にN−アセチルガラクトサミンがついており、B遺伝子を持っている細胞では標的タンパク質にガラクトースがついている。

AB型のようにA遺伝子とB遺伝子の両方の遺伝子を持っている細胞では、標的タンパク質にN−アセチルガラクトサミンがついたものとガラクトースのついたものの2種類存在する。

O遺伝子には糖の転移活性がないため、標的タンパク質に変化はない。

このような現象から、A遺伝子とB遺伝子はO遺伝子に対して優性であるという。

 

このように血液型を決定する対立遺伝子群に違いはほとんどなく、表現型もきわめて微細である。

血液型により性格などの分類をする試みもあり、テレビ番組などでその話題が復活したが(特に2004年)、実際の分子レベルでの違いはひとつの糖の種類のちがいだけである。

 

このような一塩基多型をSNPsとよぶ。遺伝情報の個体差につながる多様性である。

ヒトのゲノムにはSNPsが300万箇所あるといわれている。

 

 

 

○ヒト ABO式血液型遺伝子

 

ABO histo-blood group glycosyltransferases

Transferase A, -1-3-N-Acetylgalactosaminyltransferase

Transferase B, 1-3-Galactosyltransferase

 

     膜貫通ドメイン  33..53

     成熟型          54..354

     Region          176="R -> G (in Group B Transferase).

     Region          235="G -> S (in Group B Transferase).

     Region          266="L -> M (in Group B Transferase; 基質特異性に重要).

     Region          268="G -> A (in Group B Transferase; 基質特異性に重要).

 

   1 atggccgagg tgttgcggac gctggccgga aaaccaaaat gccacgcact tcgacctatg atccttttcc taataatgct tgtcttggtc

   1 M  A  E  V   L  R  T   L  A  G   K  P  K  C   H  A  L   R  P  M   I  L  F  L   I  M  L   V  L  V  

 

  91 ttgtttggtt acggggtcct aagccccaga agtctaatgc caggaagcct ggaacggggg ttctgcatgg ctgttaggga acctgaccat

  31 L  F  G  Y   G  V  L   S  P  R   S  L  M  P   G  S  L   E  R  G   F  C  M  A   V  R  E   P  D  H  

 

 181 ctgcagcgcg tctcgttgcc aaggatggtc tacccccagc caaaggtgct gacaccgtgt aggaaggatg tcctcgtggt gaccccttgg

  61 L  Q  R  V   S  L  P   R  M  V   Y  P  Q  P   K  V  L   T  P  C   R  K  D  V   L  V  V   T  P  W  

                                                                               group O->  V    P  L  G 

 

 271 ctggctccca ttgtctggga gggcacattc aacatcgaca tcctcaacga gcagttcagg ctccagaaca ccaccattgg gttaactgtg

  91 L  A  P  I   V  W  E   G  T  F   N  I  D  I   L  N  E   Q  F  R   L  Q  N  T   T  I  G   L  T  V 

                                 group B->g

      W  L  P   L  S  G  R   A  H  S   T  S  T   S  S  T  S   S  S  G   S  R  T   P  P  L  G   *       

 

 361 tttgccatca agaaatacgt ggctttcctg aagctgttcc tggagacggc ggagaagcac ttcatggtgg gccaccgtgt ccactactat

 121 F  A  I  K   K  Y  V   A  F  L   K  L  F  L   E  T  A   E  K  H   F  M  V  G   H  R  V   H  Y  Y  

 

 451 gtcttcaccg accagctggc cgcggtgccc cgcgtgacgc tggggaccgg tcggcagctg tcagtgctgg aggtgcgcgc ctacaagcgc

 151 V  F  T  D   Q  P  A   A  V  P   R  V  T  L   G  T  G   R  Q  L   S  V  L  E   V  R  A   Y  K  R  

                                                                                       group B->gG       

 

 541 tggcaggacg tgtccatgcg ccgcatggag atgatcagtg acttctgcga gcggcgcttc ctcagcgagg tggattacct ggtgtgcgtg

 181 W  Q  D  V   S  M  R   R  M  E   M  I  S  D   F  C  E   R  R  F   L  S  E  V   D  Y  L   V  C  V  

 

 631 gacgtggaca tggagttccg cgaccacgtg ggcgtggaga tcctgactcc gctgttcggc accctgcacc ccggcttcta cggaagcagc

 211 D  V  D  M   E  F  R   D  H  V   G  V  E  I   L  T  P   L  F  G   T  L  H  P   G  F  Y   G  S  S   

                                 group B->t                                         group B->aS         

 

 721 cgggaggcct tcacctacga gcgccggccc cagtcccagg cctacatccc caaggacgag ggcgatttct actacctggg ggggttcttc

 241 R  E  A  F   T  Y  E   R  R  P   Q  S  Q  A   Y  I  P   K  D  E   G  D  F  Y   Y  L  G   G  F  F  

                                                                                       group B->aM       

                                                                                               group B->cA

 

 811 ggggggtcgg tgcaagaggt gcagcggctc accagggcct gccaccaggc catgatggtc gaccaggcca acggcatcga ggccgtgtgg

 271 G  G  S  V   Q  E  V   Q  R  L   T  R  A  C   H  Q  A   M  M  V   D  Q  A  N   G  I  E   A  V  W  

 

 901 cacgacgaga gccacctgaa caagtacctg ctgcgccaca aacccaccaa ggtgctctcc cccgagtact tgtgggacca gcagctgctg

 301 H  D  E  S   H  L  N   K  Y  L   L  R  H  K   P  T  K   V  L  S   P  E  Y  L   W  D  Q   Q  L  L  

                                    group B->a                                                          

 

 961 ggctggcccg ccgtcctgag gaagctgagg ttcactgcgg tgcccaagaa ccaccaggcg gtccggaacc cgtga                

 331 G  W  P  A   V  L  R   K  L  R   F  T  A  V   P  K  N   H  Q  A   V  R  N  P   *                  

 

 

 

○遺伝子診断法

 

自分のアルデヒドデヒドロゲナーゼの遺伝子型がどのタイプなのか、調べる方法はいくつかある。

 

方法は大きく2つに分かれ、該当する遺伝子を調べる方法と遺伝子産物のタンパク質の酵素活性をはかる方法である。

 

直接遺伝子を調べる方法にもいくつかある。

一番確実な方法はアルデヒド脱水素酵素の遺伝子の塩基配列を読む方法である。確実ではあるが手間とお金がかかる。

後述するPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)という方法を使うと、ヒトの場合2万数千ある遺伝子のうちある特定の遺伝子のみを増幅して単離することができる。

ヒトの細胞(髪の毛の毛根など)からDNAを単離し、PCR法によりアルデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子を増幅・単離し、該当箇所の塩基配列を読む。塩基配列の読み方も後述する。

 

PCR法では、野生型と変異型を区別して増幅することもできる。増幅断片はアガロースゲル電気泳動法(後述)により簡単に分離する子ができ、3種の遺伝子型が簡単に可視化できる。

 

さらに、PCRで該当遺伝子を区別せずに増幅し、その遺伝子がAなのかaなのかを判定することもできる。それには変異のあるところを認識する制限酵素(後述)を使って、増幅断片を切断し、アガロースゲル電気泳動法によりその断片のサイズを判定することで遺伝子型を決定する。

 

これらの方法は、比較的簡単に行えるため、大学の教養課程などの実習でよくやられている。ただし、経済的にはかなりきつい。

また、この方法は遺伝子診断に該当するため、事前の教育と個人情報の保護が大切になる。

 

アルデヒド脱水素酵素の酵素活性を直接測定する方法もある。

人の組織からタンパク質を抽出して、その溶液の酵素活性を測定するのが一般的ではあるが、サンプルの調整に問題があるし、時間とお金もかかる。

 

簡易測定法も開発されている。

いわゆるアルコールパッチテストである。

 

市販のキットも販売されているが、自作できる。方法はいたって簡単である。

ガーゼのついたばんそうこうと消毒用アルコールを用意する。

ガーゼにアルコールをぬり、それを上腕の内側に貼り付け、7分間待つ。

はがしてから、ガーゼが張り付いていた部分の皮膚の色を10分ぐらい観察する。

これだけである。

 

アルコールを飲んだ場合、アルコールとその代謝産物のアルデヒドは大部分が肝臓で処理される。

アルデヒド脱水素酵素は皮膚にも弱いながらもあるため、この酵素活性は皮膚を使っても測定できる。

 

アルコールを皮膚に塗ると、皮膚にあるカタラーゼという酵素によってアルコールが酸化されてアセトアルデヒドが生じる。

アルデヒド脱水素酵素活性が強いAAタイプのヒトはアルデヒドが代謝され蓄積しないため皮膚に変化はない。

遺伝子型がAaタイプとaaタイプのヒトはアルデヒドの分解能が弱いため、皮膚にアルデヒドが蓄積し、毛細血管が拡張するため皮膚が赤くなる。

したがって、ガーゼをはがして10分の間に、皮膚の色の変化がなければ遺伝子型はAAタイプ、皮膚が赤くなれば遺伝子型がAaaaタイプということになる。

 

この方法では遺伝子型Aaaaの区別はつかない。aaタイプのほうが赤くなりかたが激しいが、厳密に判定はできない。遺伝子から直接判定する方法ではAAAaaaを厳密に判定することができる。

 

パッチテストの場合は非常に簡単にできる。

しかし、これは遺伝子診断そのものである。

判定結果がもたらすことをよく考慮した上で実施する必要がある。

遺伝子診断の問題点は、「優生学」を講義するときにじっくり考える。

 

 

 

○ヒト アポA1タンパク質

 

点突然変異が原因で、その遺伝子由来のタンパク質の働きが悪い方に働く場合だけとは限らない。

実際、突然変異により、生存にとってより有利な形質に変異した場合、それが自然選択により進化の原動力になり得る。

 

ここで紹介するアポA1タンパク質の例は、病気になりにくい多型の例である。

 

この遺伝子も次節に記したように1塩基置換の1アミノ酸置換の例である。

 

イタリア北部リモネ村にはポルタトーリとよばれる遺伝子の運び屋の人たちがいる。

このひとたちは、動脈硬化になりにくい特殊な遺伝子を持っており、この遺伝子を持っているのは世界でこの地方だけで、わずか数十人といわれている。

この遺伝子を持っている人はコレステロールが血管内壁にたまりにくく、結果的に動脈硬化になりにくい性質を持っており、比較的長寿であるといわれている。

 

ポルタトーリの遺伝子を詳細に調べてみると、アポA1タンパク質の突然変異であることがわかり、その遺伝子の場合も1塩基置換で1アミノ酸置換であることがわかった。

ポルタトーリでは、アポA1タンパク質遺伝子の2065 番目の塩基 C T に置換しており、その結果、173番目のアミノ酸 アルギニンが システイン に置換していた。

 

アポA1タンパク質は通常モノマー(単量体)で働く。つまり1本のポリペプチドのみで働く。ポルタトーリでは変異したシステインの SH 基の部分で、アポA1タンパク質2分子がお互いに同じ位置のシステインどうしによる S-S 結合によりダイマー(2量体)になっており、その結果このダイマーがより強力にコレステロールに結合し、血管内壁からコレステロールを遊離させていると考えられている。

 

この性質を利用すれば、動脈硬化症の治療薬に使えるかもしれない。

ポルタトーリのアポA1タンパク質を動脈硬化症の患者に投与して治療薬として使えるかもしれない。

また、ポルタトーリ型の遺伝子に変換する遺伝子治療を行って動脈硬化の予防的治療も行えるかもしれない。

 

 

 

○ヒト アポA1タンパク質(HUMAPOAICI

 

  Intron 1        487..682

  翻訳領域        703..745 + 932..1088 + 1677..2280

  成熟型ペプチド   961..1088 + 1677..2277

  Exon 2          <703..745

  Intron 2        746..931

  Exon 3          932..1088

  Intron 3        1089..1676

  Exon 4          1677..>2280

  Variation       2065  /note="c"   /replace="t"

 

 

      481 aaggaggtgc gtcctgctgc ctgccccggc actctggctc cccagctcaa ggttcaggcc ttgccccagg ccgggcctct gggtacctga

      571 ggtcttctcc cgctctgtgc ccttctcctc acctggctgc aatgagtggg ggagcacggg gcttctgcat gctgaaggca ccccactcag

 

      661 ccaggccctt cttctcctcc agGTCCCCCA CGGCCCTTCA GGATGAAAGC TGCGGTGCTG ACCTTGGCCG TGCTCTTCCT GACGGgtagg

                                                        M  K  A   A  V  L   T  L  A  V   L  F  L   T  G   

      751 tgtcccctaa cctaggagcc aaccatcggg gggctttctc cctaaatccc cgtggcccac cctcctgggc agaggcagca ggtttctcac

      841 tggccccctc tcccccacct ccaagcttgg cctttcggct cagatctcag cccacagctg gcctgatctg ggtctcccct cccaccctca

      931 gGGAGCCAGG CTCGGCATTT CTGGCAGCAA GATGAACCCC CCCAGAGCCC CTGGGATCGA GTGAAGGACC TGGCCACTGT GTACGTGGAT

             S  Q  A   R  H  F   W  Q  Q   D  E  P  P   Q  S  P   W  D  R   V  K  D  L   A  T  V   Y  V  D

     1021 GTGCTCAAAG ACAGCGGCAG AGACTATGTG TCCCAGTTTG AAGGCTCCGC CTTGGGAAAA CAGCTAAAgt aaggacccag cctggggttg

          V  L  K  D   S  G  R   D  Y  V   S  Q  F  E   G  S  A   L  G  K   Q  L  N 

 

     1111 agggcagggg cagggggcag aggcctgtgg gatgatgttg aagccagact ggccgagtcc tcacctaata tctgatgagc tgggccccac

     1201 agatggtctg gatggagaaa ccggaatgga tctccaggca gggtcacagc ccatgtcccc tgcaaaggac agaccagggc tgcccgatgc

     1291 gtgatcacag agccacattg tgcctgcaag tgtagcaagc ccctttccct tcttcaccac ctcctctgct cctgcccagc aagactgtgg

     1381 gctgtcttcg gagaggagaa tgcgctggag gcatagaagc gaggtccttc aagggcccac tttggagacc aacgtaactg ggcaccagtc

     1471 ccagctctgt ctccttttta gctcctctct gtgcctcggt ccagctgcac aacggggcat ggcctggcgg ggcaggggtg ttggttgaga

     1561 gtgtactgga aatgctaggc cactgcacct ccgcggacag gtgtcaccca gggctcaccc ctgataggct ggggcgctgg gaggccagcc

 

     1651 ctcaaccctt ctgtctcacc ctccagCCTA AAGCTCCTTG ACAACTGGGA CAGCGTGACC TCCACCTTCA GCAAGCTGCG CGAACAGCTC

                                       L   K  L  L  D   N  W  D   S  V  T   S  T  F  S   K  L  R   E  Q  L 

     1741 GGCCCTGTGA CCCAGGAGTT CTGGGATAAC CTGGAAAAGG AGACAGAGGG CCTGAGGCAA GAGATGAGCA AGGATCTGGA GGAGGTGAAG

          G  P  V  T   Q  E  F   W  D  N   L  E  K  E   T  E  G   L  R  Q   E  M  S  K   D  L  E   E  V  K  

     1831 GCCAAGGTGC AGCCCTACCT GGACGACTTC CAGAAGAAGT GGCAGGAGGA GATGGAGCTC TACCGCCAGA AGGTGGAGCC GCTGCGCGCA

          A  K  V  Q   P  Y  L   D  D  F   Q  K  K  W   Q  E  E   M  E  L   Y  R  Q  K   V  E  P   L  R  A 

     1921 GAGCTCCAAG AGGGCGCGCG CCAGAAGCTG CACGAGCTGC AAGAGAAGCT GAGCCCACTG GGCGAGGAGA TGCGCGACCG CGCGCGCGCC

          E  L  Q  E   G  A  R   Q  K  L   H  E  L  Q   E  K  L   S  P  L   G  E  E  M   R  D  R   A  R  A 

     2011 CATGTGGACG CGCTGCGCAC GCATCTGGCC CCCTACAGCG ACGAGCTGCG CCAGCGCTTG GCCGCGCGCC TTGAGGCTCT CAAGGAGAAC

          H  V  D  A   L  R  T   H  L  A   P  Y  S  D   E  L  R   Q  R  L   A  A  R  L   E  A  L   K  E  N 

                                                                     c->t R->C

     2101 GGCGGCGCCA GACTGGCCGA GTACCACGCC AAGGCCACCG AGCATCTGAG CACGCTCAGC GAGAAGGCCA AGCCCGCGCT CGAGGACCTC

          G  G  A  R   L  A  E   Y  H  A   K  A  T  E   H  L  S   T  L  S   E  K  A  K   P  A  L   E  D  L

     2191 CGCCAAGGCC TGCTGCCCGT GCTGGAGAGC TTCAAGGTCA GCTTCCTGAG CGCTCTCGAG GAGTACACTA AGAAGCTCAA CACCCAGTGA

          R  Q  G  L   L  P  V   L  E  S   F  K  V  S   F  L  S   A  L  E   E  Y  T  K   K  L  N   T  Q  * 

 

     2281 ggcgcccgcc gccgcccccc ttcccggtgc tcagaataaa cgtttccaaa gtgggaagca gcttctttct tttgggagaa tagagggggg

     2371 tgcggggaca tccgggggag cccgggaggg gcctttggcc ctggagcagg gacttcctgc cggatctcaa caactccgtg cccagactgg

     2461 acgtcttagg gccaagatcg acgttggagg acctgctgga cgcntggctg cttacgagtg agggagtaga gtctgcctta gcaaggctca

     2551 agtagaaagg aagtcacagc ggacnaggca aagccacaga caatccaagg ccaggtgccc tgaaaggggc tcaaacaagg cctgcagcct

 

 

 

以上、ヒトの遺伝子例として、インスリン、βグロビン、ABO式血液型、アルデヒド脱水素酵素、および、アポA1タンパク質の各遺伝子を挙げて、その簡単な構造と機能を解説した。

 

インスリン遺伝子では、翻訳後修飾の例を解説した。

その他の4種の遺伝子では突然変異とその表現型との関係を解説した。βグロビン、アルデヒド脱水素酵素、およびアポA1タンパク質の遺伝子はいずれも1塩基置換の1アミノ酸置換のみで、劇的な表現型の変化を示すものであった。また、ABO型血液型もA遺伝子からO遺伝子への変異は1塩基欠失のみでありA遺伝子からB遺伝子への変異もわずかな塩基置換にともなう4アミノ酸置換の例であった。

 

ここにあげた例は、遺伝子型とその表現型がよく対応している例で、ひとつの遺伝子の多様性のみでその表現型の説明がつく例であった。

しかし、多くの表現型はそのように単純ではなく、複数の遺伝子が関与していることが多く、その場合、表現型を決定している遺伝子型を見つけるのは非常に難しい。また、発生システムの中で働く遺伝子や臓器ごとの複雑な遺伝子の発現ネットワークが関与することより、同じ遺伝子であっても環境によって発現様式の異なるものがあり、遺伝子型と表現型は必ずしも対応するとは限らない。

 

ここまで、あるひとつの遺伝子にのみ注目して解説した。

その後は、タンパク質のいくつかの性質を解説し、2−6節以降で細胞レベルでの遺伝子の働きやゲノム単位での働きを解説し、ふたたび遺伝子の多様性と病気との関係を考えてみたい。

 

 

 

○タンパク質の性質

 

タンパク質の構造と機能はその一次構造、すなわちアミノ酸配列に依存する。

タンパク質の多様な構造と機能はアミノ酸の側鎖の多様な構造によってつくられ、すべてのタンパク質の一次構造は遺伝子の塩基配列に規定されている。

 

タンパク質の働きから、いろんな分類のしかたがある。

 

細胞や組織の構造の維持に働くタンパク質

代謝系の触媒として働くタンパク質

生理活性物質として働くタンパク質

 

などである。

 

細胞内の骨格タンパク質としてアクチンがよく知られている。細胞内骨格として、アクチンの束になったアクチンフィラメント、チューブリンタンパク質によって作られる微小管、その中間の直径をもちケラチンなど多くの種類のタンパク質からなる中間径フィラメントなどがある。これらのフィラメントは細胞内の形を決めている。

これらの骨格タンパク質は細胞があれば必ず必要な物質であるため、比較的多量に存在する。

 

また、DNAは裸の状態で存在するのではなく、ヒストンという塩基性のタンパク質に巻き付く形で存在している。DNAがその構成成分にリン酸を持つことから酸性を示すため、このDNAに結合するタンパク質はリジンやアルギニンといった塩基性アミノ酸を比較的多く持つタンパク質=ヒストンに巻き付く。ヒストンはH1、H2A、H2B、H3、H4の5種類ある。

ヒストンはDNAに巻き付いて存在するわけであるから、多量に必要である。

 

細胞は細胞膜の中にいろんな細胞内小器官を持っている。細胞膜の主成分は脂質であるが、その中にもタンパク質は多種類存在する。細胞膜をはさんで物質を輸送するとき、細胞膜タンパク質が物質の運搬に働く。細胞外のホルモンなどのリガンドに対応するレセプターも細胞膜にある。

細胞膜の中に核やミトコンドリア、小胞体などの膜で作られた小器官がある。これらの膜の主成分も脂質であるが、この膜やその膜の内側にはそれぞれの小器官の働きにとって重要なタンパク質が含まれている。リボソームは膜構造をとらず、リボソームRNAとともに多種類のリボソームタンパク質によって構成されている。

 

細胞の外にも組織を作るための骨格タンパク質や接着タンパク質も多く存在する。結合組織などに多量に含まれているのがコラーゲンである。また、細胞の表面にあって接着の役割をしているのがフィブロネクチンである。他にも細胞間の接着にかかわるカドヘリンなど多数見つかっている。

これらの骨格タンパク質や接着タンパク質は細胞や組織があるところでは必ず必要なため、かなり多量に存在する。特にヒトのコラーゲンは全タンパク質のうち3割を占める。

 

代謝系の触媒として働くタンパク質は多数見つかっている。

一般に細胞内で起こる化学反応で自然に起こるものは少なく、触媒が必要である。

その触媒としてのタンパク質が酵素である。

酵素は単に化学反応を速くするだけでなく、反応の特異性も規定している。

 

酵素反応は基質特異的であるという。すなわち、ある基質すなわち反応出発物質の種類に対して、それぞれの基質ごとに特異的な酵素が作用する。

別の言い方をすると、ある酵素にとって、その酵素が作用する基質はかなり限定されている。

この酵素の基質特異性によって、複雑な代謝反応がたくみにコントロールされている。

 

化学反応の基質や反応生成物に異性体が存在するとき、一般の化学反応では異性体間の区別をするのは難しい。たとえば、反応生成物に2種類の光学異性体が考えられるとき、普通の化学反応の触媒を使ったのではその両者が、すなわちラセミ体が生成する。

しかし、酵素を触媒にすると、ラセミ体はできず、どちらか一方の生成物のみが生じる。

たとえば、タンパク質の中に含まれるアミノ酸はL型のみである。

アミノ酸のうちグリシンを除いて中心の炭素原子が不斉炭素であるため2種類の光学異性体がある。

通常L型とD型で表される。

 

普通の化学反応であれば、アミノ酸を合成する反応ではL型とD型の混合したラセミ体が合成される。しかし、生体の代謝反応ではほとんどの場合、酵素の働きによりL型のみが生成する。

また、タンパク質に取り込まれるアミノ酸、すなわちtRNAに結合するアミノ酸はその結合を触媒する酵素の働きにより、すべてLアミノ酸である。したがって、タンパク質に取り込まれるアミノ酸はL型のみが使われる。

 

このように酵素は基質の特異性ばかりでなく、生成物に対しても特異的な反応を制御する役割を持っている。酵素は代謝反応ごとに存在するため種類は多いが、その働きが触媒のため個々の量は少ない。

 

細胞の中で働く機能性タンパク質も多数存在する。

たとえばDNAの複製やmRNAへの転写、タンパク質への翻訳などを調節する物質も多種類のタンパク質によって構成されている。

細胞膜にあるレセプターに細胞外からのメッセージとしてリガンドが結合すると、レセプターの細胞内の部分に細胞内にあるいろいろなシグナルを伝達するタンパク質が順次結合する。いくつかのシグナル伝達タンパク質がそれぞれ前の刺激により修飾されながら後ろの経路にシグナルを伝達している。多くのシグナルは最終的には核内に到達し、特異的な遺伝子の転写などを調節する。

これらのシグナル伝達物質の多くはタンパク質である。リガンドの一部もタンパク質である。

 

 

 

○抗体 体液性免疫

 

高等動物は病原体や異物による外部からの攻撃に対処するための防御機構が多数存在する。

その中で、リンパ球などが関わる免疫系は一般に細胞性免疫と体液性免疫のふたつに分類する。

細胞性免疫はおもにTリンパ球のうちヘルパーT細胞やキラーT細胞などが協力して免疫応答する。

体液性免疫はおもにBリンパ球の産生する抗体により免疫応答する。

 

抗体は一般に免疫グロブリンG(IgG)と呼ばれているタンパク質である。

この免疫グロブリンが抗原と特異的に結合して抗原を無毒化するのに役立っている。

抗原となり得る化学物質は自然界に多数ある。未知の、未遭遇の抗原に対しても対処する必要がある。

したがって、それぞれの抗原に対して対処できる抗体を用意しようと思うと、多数の抗原遺伝子を用意する必要がある。

実際に抗体は生体により多種類作られる。数十万種類の抗体も作ることができる。

通常、1種類の遺伝子からは1種類かあるいは選択的スプライシングによって数種類のタンパク質しか作ることはできない。数十万種類の抗体を作ろうと思えば、ゲノムにある2万数千の遺伝子では作れないことになる。

 

実際に抗原遺伝子は多数あるわけではない。

では、どのようにして多様な抗体を合成しているのであろうか。

抗体を作っている免疫グロブリンには免疫グロブリン間で共通のアミノ酸配列を持つ部分(定常領域)と各免疫グロブリン間でアミノ酸配列の異なる部分(可変領域)からなっており、モザイク構造をとっている。

 

このようなモザイク構造になっている多種類の免疫グロブリンを作る仕組みを発見したのは日本人の利根川進である。その研究で日本人として唯一のノーベル生理医学賞を受賞している。

 

免疫グロブリンを作る遺伝子はひとつしかなくても、多数のタンパク質を作る仕組みがある。

免疫グロブリン遺伝子には多くの繰返し配列がある。可変領域を作るためのコード領域や定常領域を作るためのコード領域がいくつか直列につながっている。可変領域を作る部分をコードする領域は、当然お互いに異なる配列を持ち、それらが直列に多数並んでいる。

免疫グロブリンを作る細胞はBリンパ球である。Bリンパ球はその前駆細胞である幹細胞からいろんなサイトカインと呼ばれる分化を誘導するタンパク質によって分化誘導されて作られる。

Bリンパ球へ成熟する過程で、免疫グロブリン遺伝子の部分がゲノムのレベルで、ある1種類の免疫グロブリンを作るのに都合のいいように組換えが起こる。

この組換えが起こるとき、直列に多数並べられた可変領域や定常領域のパーツから1個ずつ選ばれる。

このように、ゲノムのレベルで組換えが起こり、成熟したBリンパ球は親の幹細胞の遺伝子とは異なる遺伝子を持った細胞に分化している。成熟したBリンパ球は、ある1種類の抗体タンパク質を作るようになる。幹細胞や他の体細胞はこのような組換えが起こっていないため、免疫グロブリンのもとになる遺伝子は持っているが、抗体タンパク質は作れない。抗体タンパク質を作るのに必要なパーツを組換えた遺伝子を持つBリンパ球のみが抗体タンパク質を作ることができる。

 

この仕組みによって、無数ともいえるBリンパ球ができるため、無数ともいえる種類の抗体を作ることができる。その結果、多くの抗原があったとしてもそれに対処できる抗体を作る用意はできている。

ある抗原の攻撃にさらされると、複雑な仕組みにより、その抗原に対抗できるあるBリンパ球を誘導する反応が起こり、結果的にある抗原に対する抗体を作るBリンパ球が産生されることになる。

 

 

 

○血液型と輸血

 

この節では、血液型と抗原抗体反応との関連で説明する。

ABO式血液型に関与する対立遺伝子はひとつだけである。

その遺伝子由来の酵素は赤血球にある、あるひとつの膜タンパク質に対する糖の転移活性を持っている。

A遺伝子からA酵素がB遺伝子からB酵素がつくられ、両酵素では糖の基質特異性が異なる。

血液型を決定する赤血球表面にある糖タンパク質の基本はO抗原である。

このO抗原にA遺伝子由来のA酵素の働きによってNアセチルガラクトサミンがひとつ転移し、O抗原がA抗原になる。

同様にO抗原にB遺伝子由来のB酵素の働きによりガラクトースが転移したのがB抗原になる。

 

つまり血液型A型の人はA抗原をもち、B型の人はB抗原を持ち、AB型の人はA抗原とB抗原の2種類の抗原をもつ。血液型O型の人はA抗原もB抗原もともに持っていない。

 

O抗原はA酵素やB酵素の基質であり、どの血液型の人にも存在する。

たとえば、血液型がA型の人のA抗原はO抗原にA酵素の働きで作られるわけだが、血液型がA型の人の血液中にはA酵素がまだ働いていないO抗原も当然持っている。

したがって、O抗原は全人類が持っている抗原であるため、この抗原は自己になり、すべての人でO抗原に対する免疫反応は起こらないため、全人類に抗O抗体は生じない。

 

自己の抗原に対して免疫反応は起こらないため、自己抗原の抗体は作らない。

しかし、異物であるところのA抗原やB抗原に対しては、免疫反応が起こり、それぞれ抗A抗体や抗B抗体が作られる。

 

血液型がA型の人はA抗原を持っている。A抗原が自己であるため抗A抗体はもちろん作らない。しかし、B抗原は異物であるため、抗B抗体を作っている。

同様に血液型がB型の人はB抗原を持っている。B抗原が自己であるため抗B抗体は持っておらず、抗A抗体を作っている。

血液型がAB型の人はA抗原とB抗原の両方を持っている。両方の抗原が自己であるため、抗A抗体も抗B抗体も持っていない。

血液型がO型の人は、A抗原もB抗原も持っていない。したがってA抗原もB抗原も異物であるため、A抗体もB抗体も作っている。

 

血液型がA型の人はその遺伝子型にAAAOの2種類ある。いずれの遺伝子型であっても、抗体という観点から見ると、抗B抗体は持っているが抗A抗体は持っていないという共通の特徴を持っている。もちろん抗O抗体は両方の遺伝子型とも持っていない。したがって、血液型がA型の人にAAAOの2種類の遺伝子型があったとしても、両者は免疫的には区別がつかない。後に述べる輸血への影響にも遺伝子型AAAOのちがいはなく、どちらの遺伝子型であっても輸血の可否は同じ結果になる。

遺伝子型AAAOの判別は免疫学的にはできないため、対象遺伝子を直接調べたり、家系を調べたり、交雑を利用した検定方法などがある。

 

 

いま、血液型A型の人に血液型B型の血液を輸血した場合を見てみる。

 

血液型がA型の人はA抗原と抗B抗体を持っていて、両方とも新しく作る能力も持っている。

血液型がB型の人はB抗原と抗A抗体を持っていて、両方とも新しく作る能力も持っている。

 

血液型A型の人にはA抗原がある。そのなかに血液型B型の血液を輸血すると、血液型B型の人の血液に入っていた抗A抗体も一緒に輸血することになる。したがって、輸血直後にA抗原と抗A抗体が接触し、A抗原を持つ赤血球が凝集し破壊される。

また、輸血血液の中にB抗原があり、輸血を受けた血液型A型の人の血液中には抗B抗体がある。したがって、輸血直後にB抗原と抗B抗体が接触し、B抗原を持つ赤血球が凝集し破壊される。

 

つまり、血液型A型の人に血液型B型の血液を輸血すると、輸血された人の血液内に、A抗原(を持つ赤血球)、B抗原(を持つ赤血球)、抗A抗体、および抗B抗体が入り交じっていることになる。

 

この血液の中で上に見た2種類の抗原抗体反応、すなわち、A抗原と抗A抗体、B抗原と抗B抗体が結合する反応が同時に起こる。

 

この両者の反応のうち、A抗原と抗A抗体の反応は比較的穏やかに終わる。なぜなら、血液型A型の人が持つA抗原のついた赤血球に輸血血液由来の抗A抗体が反応したとしても、輸血血液由来の抗体量は限られており、この抗原抗体反応は輸血血液量に依存した抗体の力価分しか起こらない。また、A抗原を持つ赤血球が破壊されても、それを合成する能力は失われるわけではなく、A酵素もO抗原を持つ赤血球も常に供給されているため、A抗原を持つ赤血球が不足することはない。

 

一方、血液型A型の人が持っている抗B抗体により、輸血された血液に入っていたB抗原を持つ赤血球はすべて破壊される。なぜなら、血液型A型の人は抗B抗体を常に作る能力を持っているため、輸血直後に抗B抗体がB抗原を持つ赤血球との反応に使われても、B抗原を持つ赤血球がすべて破壊しつくすのに充分な抗B抗体を供給し続けることができる。

したがって、輸血血液由来のすべての赤血球が破壊され、その反応が原因となって重篤な臓器障害などが引き起こされ、死に至ることになる。

 

血液型A型の人に血液型O型の血液を輸血すると、どうなるだろうか。

血液型がO型の血液にはA抗原もB抗原もないが、抗A抗体と抗B抗体がある。

したがって、輸血後の血液中にはA抗原と抗A抗体、抗B抗体が混じることになる。抗B抗体は輸血を受けた人の血液にもあり、輸血を受けた人が抗B抗体を作る能力も持っていが、B抗原がないので、抗B抗体は問題にならない。

 

この例で問題になるのはA抗原と抗A抗体である。A抗原を持つ赤血球は輸血を受けた人が常に供給し続けている。抗A抗体は輸血由来である。したがって、輸血由来の抗A抗体によって、輸血を受けた人のA抗原を持つ赤血球が破壊される。しかし、抗A抗体は輸血由来なため有限であり、赤血球の破壊をうけるが、その量は限られるため、赤血球の破壊による影響は比較的穏やかで、全身症状に影響するほどでもない。輸血後もA抗原を持つ赤血球は常に供給され続けているので、赤血球不足にもならない。

 

同じようなことが、血液型B型やAB型の人にO型血液を輸血したときもおこる。いずれの場合もある程度の赤血球破壊は起こり、そのため、その破壊からくる部分的な臓器障害などの軽い障害が起こるため、全く無害というわけではないが、全身症状の激変にまでは至らない。

このように、血液型がO型の人は誰にでも血液をあげることができるが、O型以外の人からはだれからも輸血を受けることはできない。このことから血液型O型は万能供血者とも呼ばれている。

 

一方、同じように考えていくと、血液型がAB型の人にとっては誰からでも血液をもらうことができ、逆にAB型以外の人には血液をあげることができないことがわかる。このようなことから血液型AB型は万能受血者と呼ばれることもある。

 

血液型はABO式以外にも多数ある。

ABO式血液型は赤血球の表面タンパク質の末端の糖鎖の1個の種類の違いだけで規定されていたが、赤血球の表面タンパク質自身の抗原性のちがいに起因する血液型もある。

実際の輸血にはABO式以外の血液型も考慮される。

 

血液型

(表現型)

遺伝子型

抗 原

抗 体

A

AA

O, A

B

A

AO

O, A

B

B

BB

O, B

A

B

BO

O, B

A

O

OO

O

A, B

AB

AB

O, A, B

--

 

 

 

○プリオン

 

通常の病原体は細菌やウイルスである。いずれも遺伝子の本体である核酸を持っている。

病原性の細菌は感染先や環境中で独自に増殖できる。

病原性のウイルスは、感染先である宿主内で宿主の力を借りて増殖する。

いずれも、それぞれの持っている核酸を複製することで増殖する。

 

1982年、プリオンという新しい病原体が提唱された。提唱したプルシナーは1997年にノーベル生理学・医学賞を単独で受賞している。

 

通常の病原体はそれを構成する物質の性質から、熱に非常に弱い。したがって、多くの感染性の病原体は加熱により死滅する。

また、アルコールなどの有機溶媒にも弱く、アルコール類などが殺菌に使われる。

 

人に見られるクールーなどの病気や、家畜の羊でみられるスクレイピーなどの致死性で治療法のない病気で、その病気の伝播に感染性がみられることから、病原体の発見が急がれた。

通常の病原体である細菌やウイルスは見つからず、かわりにタンパク質性の病原体が発見された。

通常のタンパク質も熱に弱く、多くの場合加熱するとその構造が壊れることから本来の性質もう失われることが多い。

ところが、クールーなどの病原体は加熱してもその病原性が失われず、細菌やウイルスより小さな物質であることがわかった。強力なタンパク質分解酵素の働きで病原性が失われることなどから、この病原体はタンパク質性のものと考え、プリオンと命名された。

 

プリオンはタンパク質のみからなるため、その増殖性に疑問が持たれた。

タンパク質のみからは増幅することはできず、伝播したり、増殖したりすることは不可能だからである。

しかし、タンパク質のみのプリオンで感染性があることは否定できないため、その感染性の研究が進められた。

 

その後、プリオンタンパク質のアミノ酸配列が解析され、さらにプリオンの遺伝子が単離された(次節に掲載)。

驚くべきことに、感染性のプリオンタンパク質と同じアミノ酸配列をコードしている遺伝子が正常なヒトや動物にあり、感染性プリオンタンパク質と全く同じアミノ酸配列のタンパク質が正常なヒトや動物の脳の中にあることがわかった。

 

正常なプリオンタンパク質と病原性のプリオンタンパク質の違いが何なのか調べられた。

通常、あるアミノ酸配列を持ったタンパク質の立体構造はひととおりである。タンパク質合成の時にある立体構造を保持するのを助けるタンパク質の作用により、一般的に熱力学的に最も安定な構造を取ることが知られている。

 

おそらくその最も安定な構造として正常なプリオンタンパク質が合成されるものと思われる。

以下はまだ仮説であるが、病原体のプリオンタンパク質は正常なプリオンタンパク質とは異なる立体構造をとっており、この異常な構造のタンパク質が感染性を持つと考えられている。

 

異常な構造のプリオンが感染先の脳に到達すると、そこに本来あった正常な構造のプリオンタンパク質が異常な構造のプリオンタンパク質に構造変化し(そのメカニズムはまだわかっていない)、次々と異常型が増えていくと考えられている。

 

したがって、病原体であるプリオン自身に遺伝子の本体がなくても、感染先の遺伝子から作られる正常タンパク質を異常型に変えるというプリオンの性質のため、病原体が伝播し増殖することが可能と考えられている。

 

異常な構造のプリオンタンパク質が脳をスポンジ状にし、脳の機能を損なわせて、結果的に死にいたると考えられている。

人にみられるクールーという病気は、ある部族の奇妙な風習が原因であった。

そこでは、死者の脳を食べるという。食べるのは主に女性や子どもであった。

女性や子どもに多くみられる奇妙な病気を調査していたある医者が発見した。

この病気は伝達性があり、病原は死者の脳と考えられ、そこから病原体の分離が始まった。

結果的にこの病原体はプリオンであるとみられた。

プリオン病であるクールーに冒された脳を食べることにより、その脳内にある病原性プリオンを摂取することになり、それがもとで感染したと考えられている。

この場合も、感染した人が本来脳内に持っているプリオンが病原性プリオンと接触することにより次々と病原性のものに変化し、脳がスポンジ状になり死にいたると考えられている。

 

医原病であるプリオン病も見つかっている。

ある種の脳の病気では、硬膜を移植する治療法がとられることがある。

脳の硬膜は人工的に作ることはできないため、死者の脳から調製した硬膜が移植に使われる。

脳がスポンジ状になるという病気は、クールーのような感染性のものばかりでなく、自然に発生するものや家族性のものも見つかっている。

発症した死人の硬膜を移植すると、その病原性プリオンも一緒に移植することから、移植された人の正常プリオンが異常型にかわり、発症することがあると考えられている。

 

このように、プリオン病はタンパク質性の病原体で発症するまれな病気であるらしい。

 

牛海綿状脳症(BSE)、一般には狂牛病と呼ばれる病気も同じようなプリオン病である。

症状も人のクロイツフェルト・ヤコブ病とよく似ており、致死性である。

 

BSEが英国において家畜であるウシで爆発的に広まったのは、人為的なものであったと推定されている。

BSEの原因は餌に含まれる肉骨粉であると推定されている。

肉骨粉は、解体されたウシのうち、商品価値のない残りの部分から作られる。当初はリサイクルの優等生として賞賛されていた。

 

しかし、その中にはウシの脳も含まれていた。プリオン病は自然にも発生する。

このプリオン入りの肉骨粉を餌に混ぜ、家畜に食べさせることにより爆発的に感染が広まった。

つまり、ウシに人為的に共食いをさせることが原因で発症したことになる。

 

家畜のウシがBSEにかかっているかどうか検査するために、病原性のプリオンが蓄積しているかどうか調べられる。

現在のところ、生体のまま正確に調べる方法はない。

PCR法(後述)と同じように、わずかな検体から増幅させて検査する方法も開発されているが、信頼度においてまた多数の検体を調べる方法としては確立していない。

日本の場合、食用に解体された(すなわち殺した)牛のうち、20ヶ月齢以上の牛で検査するよう義務づけられている。

20ヶ月齢以下の牛の検査に特別な補助金が交付されていることから、実際には全頭検査が続けられている。

 

検査には解体されたウシの脳組織が使われる。

生化学的な検査として、プリオンタンパク質を検出するために、ELISA法とウエスタンブロット法が使われる。

さらに、病理学的な検査として、脳切片の形態的な検査が行われる。

生化学的な検査にはプリオンタンパク質に対する抗体が利用される。しかし、異常プリオンにのみ反応する抗体の作成は難しいため、正常プリオンはタンパク質分解酵素に分解されやすく、異常プリオンは同じ酵素に分解されにくい性質を利用して、検出される。

 

ELISA法もウエスタンブロット法も抗プリオンタンパク質抗体を利用して、プリオンタンパク質を特異的に可視化する方法である。

ELISA法は抗原である抽出タンパク質群をプレート上に固定し、抗プリオンタンパク質抗体と結合するタンパク質の量を可視化した色の吸光度を測定することで検出する。

ウエスタンブロット法では、SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法により、抽出したタンパク質群を分子量の違いにより分離し、膜に転写した後、抗プリオンタンパク質抗体と反応させて可視化する。抽出タンパク質をタンパク質分解酵素で処理することにより、より精度よく分析することができる。

 

 

 

○ウシプリオンタンパク質遺伝子(BTPRP

 

LOCUS       BTPRP                    795 bp    DNA     linear   MAM 25-FEB-1991

DEFINITION  Bovine PrP gene for a prion-protein.

ACCESSION   X5588

SOURCE      cow.

  ORGANISM  Bos taurus

            Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi;

            Mammalia; Eutheria; Cetartiodactyla; Ruminantia; Pecora; Bovoidea; Bovidae; Bovinae; Bos.

REFERENCE

  AUTHORS   Goldmann,W., Hunter,N., Martin,T., Dawson,M. and Hope,J.

  TITLE     Different forms of the bovine PrP gene have five or six copies of a

            short, G-C-rich element within the protein-coding exon

  JOURNAL   J. Gen. Virol. 72 (Pt 1), 201-204 (1991)

COMMENT     PrP protein aggregates are found in BSE which is a member of the scrapie-like diseases.

            A second bovine PrP allele shows deletion of nucleotides 211 to 234.

            Nucleotide 576 exhibits C to T transition, creating a HindII polymorphism.

FEATURES             Location/Qualifiers

     mat_peptide     1..792 (成熟型ペプチド)

     gene            1..795 (遺伝子領域)

     CDS             1..795 (翻訳領域)

                     /gene="PrP gene"

                     /codon_start=1         /product="prion protein"

                     /translation="MVKSHIGSWILVLFVAMWSDVGLCKKRPKPGGGWNTGGSRYPGQ

                     GSPGGNRYPPQGGGGWGQPHGGGWGQPHGGGWGQPHGGGWGQPHGGGWGQPHGGGGWG

                     QGGTHGQWNKPSKPKTNMKHVAGAAAAGAVVGGLGGYMLGSAMSRPLIHFGSDYEDRY

                     YRENMHRYPNQVYYRPVDQYSNQNNFVHDCVNITVKEHTVTTTTKGENFTETDIKMME

                     RVVEQMCITQYQRESQAYYQRGASVILFSSPPVILLISFLIFLIVG"

 

        1 atggtgaaaa gccacatagg cagttggatc ctggttctct ttgtggccat gtggagtgac gtgggcctct gcaagaagcg

       81 accaaaacct ggaggaggat ggaacactgg ggggagccga tacccaggac agggcagtcc tggaggcaac cgttatccac

      161 ctcagggagg gggtggctgg ggtcagcccc atggaggtgg ctggggccag cctcatggag gtggctgggg ccagcctcat

      241 ggaggtggct ggggtcagcc ccatggtggt ggctggggac agccacatgg tggtggaggc tggggtcaag gtggtaccca

      321 cggtcaatgg aacaaaccca gtaagccaaa aaccaacatg aagcatgtgg caggagctgc tgcagctgga gcagtggtag

      401 ggggccttgg tggctacatg ctgggaagtg ccatgagcag gcctcttata cattttggca gtgactatga ggaccgttac

      481 tatcgtgaaa acatgcaccg ttaccccaac caagtgtact acaggccagt ggatcagtat agtaaccaga acaactttgt

      561 gcatgactgt gtcaacatca cagtcaagga acacacagtc accaccacca ccaaggggga gaacttcacc gaaactgaca

      641 tcaagatgat ggagcgagtg gtggagcaaa tgtgcattac ccagtaccag agagaatccc aggcttatta ccaacgaggg

      721 gcaagtgtga tcctcttctc ttcccctcct gtgatcctcc tcatctcttt cctcattttt ctcatagtag gatag

 

 

 

○ヒトプリオンタンパク質とウシプリオンタンパク質のアミノ酸配列の比較

 

Human           --MANLGCWMLVLFVATWSDLGLCKKRPKPGG-WNTGGSRYPGQGSPGGNRYPPQGGGGW 57

Bovine          MVKSHIGSWILVLFVAMWSDVGLCKKRPKPGGGWNTGGSRYPGQGSPGGNRYPPQGGGGW 60

                   :::*.*:****** ***:*********** ***************************

 

Human           GQPHGGGWGQPHGGGWGQPHGGGWGQPHGGGWGQ--------GGGTHSQWNKPSKPKTNM 109

Bovine          GQPHGGGWGQPHGGGWGQPHGGGWGQPHGGGWGQPHGGGGWGQGGTHGQWNKPSKPKTNM 120

                **********************************         ****.************

 

Human           KHMAGAAAAGAVVGGLGGYVLGSAMSRPIIHFGSDYEDRYYRENMHRYPNQVYYRPMDEY 169

Bovine          KHVAGAAAAGAVVGGLGGYMLGSAMSRPLIHFGSDYEDRYYRENMHRYPNQVYYRPVDQY 180

                **:****************:********:***************************:*:*

 

Human           SNQNNFVHDCVNITIKQRTVTTTTKGENFTETDVKMMERVVEQMCITQYERESQAYYQRG 229

Bovine          SNQNNFVHDCVNITVKEHTVTTTTKGENFTETDIKMMERVVEQMCITQYQRESQAYYQRG 240

                **************:*::***************:***************:**********

 

Human           SSMVLFSSPPVILLISFLIFLIVG 253

Bovine          ASVILFSSPPVILLISFLIFLIVG 264

                :*::********************

 

 

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無断転載を禁じます。 ashida@msi.biglobe.ne.jp・芦田嘉之

2007221() 更新

 

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